Kā kokainu alkas var bloķēt ar ģenētiski modificētiem ādas potzariem

Atkarība no jebkuras narkotikas - vai tas ir alkohols, tabaka, opioīdi vai nelegālas narkotikas, piemēram, kokaīns - ir hroniska slimība, kas izraisa kompulsīvas uzvedības uzvedību, ko indivīdiem ir grūti vai neiespējami kontrolēt, pat ja viņi ir informēti par kaitīgo, bieži vien nāvējošas sekas.

Ilgstoša lietošana maina smadzeņu reģionu struktūru, kas saistīta ar spriedumu, stresu, lēmumu pieņemšanu un uzvedību, padarot aizvien grūtāk ignorēt narkotiku apetīti.

Es esmu pēcdoktorantūra Ming Xu laboratorijā Čikāgas universitātē, kur mēs pētām atkarību, lai atrastu efektīvu ārstēšanu. Papīrā Dabas biomedicīnas inženierija, mēs aprakstām jaunu pieeju, ko mēs izstrādājām un pārbaudījām, kas bloķē kokaīna meklēšanu pelēm un faktiski aizsargā viņus no lielām devām, kas citādi būtu nāvējošas.

Kā var gēnu terapija pārtraukt atkarību?

Cilvēka aknās un asinīs ir dabisks enzīms, ko sauc par butirilholīnesterāzi, kuru mēs saīsinām kā BChE. Viens no šīs fermentu darbiem ir kokaīna sadalīšana vai metabolizēšana par neaktīviem, nekaitīgiem komponentiem. Patiesībā ir pat mutants cilvēka BChE (hBChE), kas tika ģenētiski izstrādāts, lai ievērojami paātrinātu kokaīna metabolismu. Paredzams, ka šis super mutanta enzīms kļūs par terapiju kokaīna atkarības ārstēšanai. Tomēr aktīvā fermenta nogādāšana atkarīgajiem injicējot un uzturot šo fermentu dzīvos dzīvniekos ir sarežģīta.

Tātad, tā vietā, lai dotu fermentu dzīvniekiem, mēs nolēmām inženierēt ādas cilmes šūnas, kas pārvadāja BChE fermenta gēnu. Tādā veidā ādas šūnas varētu paši ražot fermentu un piegādāt dzīvnieku.

Mūsu pētījumā mēs vispirms izmantojām gēnu rediģēšanas tehniku ​​CRISPR, lai rediģētu peles ādas cilmes šūnas un iekļautu hBChE gēnu. Šīs inženierijas ādas šūnas radīja konsekventu un augstu hBChE proteīna līmeni, ko viņi pēc tam izdalīja. Tad mēs augām šīs inženierijas cilmes šūnas laboratorijā un izveidojām plakanu ādas ādas audu slāni, kas aizņēma dažas dienas, lai augtu.

Kad labā audzētā āda bija pabeigta, mēs to pārstādījām saimniekdzīvniekos, kur šūnas vairāk nekā 10 nedēļas izlaida ievērojamus hBChE daudzumus asinīs.

Ar ģenētiski modificētu ādas transplantātu, kas atbrīvo hBChE uz saimnieka peles asinsriti, mēs pieņēmām, ka, ja pele patērēs kokaīnu, enzīms strauji sasmalcina narkotiku, pirms tas varētu izraisīt atkarību izraisošo prieka reakciju smadzenēs.

Skatīt arī: Kokaīna atkarību var iekarot pilnīgi dabīgs augsts

„Imunizēšana” pret kokaīnu

Kokaīns darbojas, paaugstinot dopamīna līmeni smadzenēs, kā rezultātā rodas jutekļu un euforijas sajūtas, kas izraisa vēlmi pēc vairāk zāļu.

Dzīvnieki, kas saņēma mākslīgo ādas transplantātu, varēja ātrāk izšķīdināt kokaīna daudzumu nekā kontroles dzīvnieki. Viņu smadzenēm bija arī zemāks dopamīna līmenis.

Turklāt hBChE ražojošo šūnu ādas transplantāti var efektīvi samazināt letālu pārdozēšanas ātrumu no 50% līdz nullei, ja dzīvniekiem tika ievadīta augsta, potenciāli letāla kokaīna deva. Kad dzīvniekiem tika dota nāvējoša deva, visi kontroles dzīvnieki nomira, kamēr neviens no dzīvniekiem, kas saņēma inženierijas ādas, netika bojāts. Tā kā ādu, ko ražoja ādas transplantāts, bija imunizējusi peles pret kokaīna pārdozēšanu.

Pēc tam mēs izvērtējām, vai hBChE ražojošās šūnas var aizsargāt pret kokaīna meklēšanu. Mēs izmantojām peles, kas tika apmācītas, lai atklātu savu izvēli par kokaīnu, vairāk laika pavadot kokaīna bagātīgā vidē. Tajās pašās dozēšanas un apmācības procedūrās parastie dzīvnieki ieguva priekšroku kokaīnam, turpretim saimniekdzīvnieki ar ādas transplantātu neparādīja šādu izvēli, norādot, ka hBChE šūnu ādas transplantāts efektīvi bloķē kokaīna izraisīto atalgojuma efektu. Līdzīgā veidā, hBChE, kas iegūts no ādas, efektīvi un specifiski pārtrauc kokaīna meklējumu atkārtošanos pēc 25 dienu pārtraukšanas.

Lai pārbaudītu, vai šī gēnu terapijas pieeja darbosies cilvēkiem, mēs palielinājām cilvēka ādas līdzīgu audu no primārajām ādas cilmes šūnām, kas tika ģenētiski rediģētas CRISPR, lai ļautu hBChE ražošanai.

Mēs iedrošinājām redzēt, ka inženierijas cilvēka epidermas šūnas ražo lielus hBChE daudzumus šūnās, kas audzētas laboratorijā un pelēm. Tas liek domāt, ka ādas gēnu terapijas jēdziens nākotnē varētu būt efektīvs kokaīna lietošanas un pārdozēšanas ārstēšanai.

Šīs pieejas pielāgošana cilvēkiem varētu būt daudzsološs veids, kā bloķēt atkarību. Bet vispirms mums ir jābūt pietiekamiem pierādījumiem par to, ka tas darbojas labi, un tam ir maz blakusparādību. Tāpat arī šūnu inženierijas ar fermentiem, kas noārda alkoholu un nikotīnu, varētu būt efektīva stratēģija, lai ierobežotu šo divu narkotiku atkarību un ļaunprātīgu izmantošanu.

Šis raksts sākotnēji tika publicēts Qingyao Kong sarunā. Lasiet oriģinālo rakstu šeit.