Kas ir SCA7 slimība? Kāpēc zinātnieki var būt viens solis tuvāk ārstēšanai

Dizainera terapija ir ārstēšana, kas pielāgota konkrētai slimībai, un nekur nav vajadzīgas lielākas prasības jaunām terapijām nekā nervu sistēmas traucējumu grupai, ko sauc par “neirodeģeneratīvām slimībām”.

Daudzas no šīm slimībām ir bieži sastopamas un labi zināmas, piemēram, Alcheimera vai Parkinsona slimība. Tomēr daži ir ļoti reti sastopami ģenētiski traucējumi, kas ir bojāta gēna sekas. Visās šajās slimībās mutants proteīns, kas nepareizi izliekas, izraisa neironu deģenerāciju un nāvi. Viena efektīva terapeitiskā stratēģija ir novērst negodīgu proteīnu rašanos.

Spinocerebellar ataxia tipa 7 (SCA7) ir viena no šādām slimībām, kurās nervi dažādās smadzeņu daļās, tostarp acīs, deģenerējas, kas noved pie akluma un grūtībām staigāt, runāt un līdzsvarot. SCA7 ir dominējošs mantojums - tas nozīmē, ka jums ir nepieciešama viena slikta mutācijas kopija, lai izraisītu slimību. Slimība rodas, ja īsu DNS atveidi, kas kodē ataksīna-7 gēnu, kļūdaini atkārto - kā vārdu grāmatā, kas ir iespiesta divas vai trīs reizes. Šajā gadījumā atkārtoti tiek atkārtotas trīs DNS sekvences ķīmiskās vienības - C-A-G.

1991.gadā, kad M.D.-Ph.D. students, es atklāju pirmo CAG atkārtoto mutāciju, kas atbild par cilvēka slimību, ko sauc par X-saistītu mugurkaula un bulbar muskuļu atrofiju, retu neiromuskulāru traucējumu, kas skar tikai vīriešus, liekot viņiem kļūt vājš un dažreiz tikai ratiņkrēslā. Es nolēmu kļūt par neirogenētiku - ģenētiku, kas specializējas iedzimtajās neiroloģiskajās slimībās - koncentrēties uz šiem traucējumiem.

Nesenā dokumentā mani kolēģi un es aprakstu metodi, kas bloķē mutanta proteīna ražošanu, lai apturētu neirodeģenerācijas progresēšanu acī. Mēs ceram, ka šī stratēģija būs plaši piemērojama progresējošas neirodeģeneratīvas slimības apturēšanai.

Kā DNS atkārtojas, izraisa slimību

Pacientiem ar SCA7 ir vismaz 37 CAG atkārtojumu virkne vienā no ataksīna-7 gēniem. Tā kā SCA7 ir dominējošā ģenētiskā slimība, katram skartā SCA7 pacienta bērnam ir 50% iespēja mantot gēnu mutāciju un attīstīt šo traucējumu.

Ataksīna-7 proteīns ir daļa no lielas olbaltumvielu kolekcijas, kas pārraksta gēna DNS uz ziņotāja RNS. Kad CAG secība pārsniedz 37 atkārtojumus, tā izraisa slimību, jo tā izraisa ataksīna-7 olbaltumvielu "nepareizu". Šī mutanta deformētā proteīna tad uzkrājas nervu šūnās smadzenēs un acīs, iznīcinot tās. Nejauši, nepareizi izliektas olbaltumvielas uzkrāšanās SCA7 ir tieši tāda pati molekulārā problēma, kas rodas Alcheimera slimības un Parkinsona slimības gadījumā, kur pacientu smadzenēs uzkrājas nepareizi atdalīti proteīni, kaut arī dažādi.

SCA7 pacienti cieš no divkāršām slimībām. Līdztekus smadzeņu un smadzeņu nervu neironu deģenerācijai, kas izraisa SCA7 pacientu attīstīšanos ataksijā - spējas zaudēt spēju veikt koordinētas kustības, piemēram, staigāšanu un runāšanu, tas arī liek viņiem iet aklā.

Šobrīd SCA7 nav jāārstē, un slimība ir nemitīgi progresējoša, tāpēc pacienti 10 līdz 25 gadus pēc slimības sākšanas pakļaujas slimībai. SCA7 var izraisīt simptomus jebkurā vecumā, daudzi pacienti ir jauni pieaugušie, pusaudži vai pat bērni.

Mana pētniecības laboratorija un citas pētniecības grupas ir centušās izstrādāt SCA7 ārstēšanu. Tā kā stāvoklis izriet no toksiskas slimības izraisoša proteīna uzkrāšanās, mēs uzskatījām, ka viena efektīva terapeitiskā stratēģija būtu bloķēt mutantu proteīnu jebkad.

Jauns narkotiku veids

Tāpat kā visi cilvēku vai citu organismu gēni, ataksīna-7 slimības gēns DNS vispirms ir jāpārraksta ziņotāja RNS (mRNS) molekulā. Tad mRNS tiek pārvērsts vienā aminoskābē, lai iegūtu ataksīna-7 proteīnu.

Viens no veidiem, kā novērst slimības proteīna rašanos, ir iznīcināt mRNS, pirms tas tiek pārvērsts proteīnā. Pētnieki ir strādājuši pie dažādām metodēm, lai iznīcinātu RNS. Ir divas galvenās pieejas. Mēs izmantojam, kas izrādās efektīvs, balstās uz īsu DNS segmentu, kas tiek sintezēts laboratorijā un pazīstams kā antisenss oligonukleotīds, vai ASO.

ASO ir īss DNS posms, ko sintezē ar secību, kas lieliski atbilst mērķa RNS. Šūnā ASO saistās ar mērķa mRNS un veido dupleksu - DNS-RNS hibrīda molekulu, kas tiek atzīta par potenciāli svešu un iznīcinātu. Mūsu jaunākajā publikācijā mēs izveidojām ASO, kas atbilst ataksīna-7 RNS, un pārbaudīja, vai tā var ārstēt tīklenes deģenerāciju peli. Šīs peles tika konstruētas ar cilvēka SCA7 gēna mutāciju, un tām bija zināms, ka tās attīstīs tīklenes deģenerāciju un iet aklā, tāpat kā to cilvēka kolēģi.

Vispirms mēs izvēlējāmies pievērsties acu slimībai, jo acs ir pieejama un ASO var piegādāt, tieši injicējot stiklveida humoru, želejā līdzīgu vielu, kas veido lielāko daļu acs ābola.

Blindēšana

Mūsu pētījumā mēs ievadījām ataksīna-7 ASO vienā acī un nejaušās kontroles ASO otrā. Mēs atklājām, ka acis, kas injicētas ar ASA ataxin-7, saglabāja spēju redzēt, atšķirībā no kontroles acīm. Tā kā mēs nevaram jautāt, vai redze ir labāka vai sliktāka, mēs izmērījām, kā tīklenes neironi reaģē uz gaismas stimulāciju, lai noteiktu, vai redze uzlabojas vai pasliktinājās.

Kā gaidīts, labāka redze bija saistīta ar zemākiem ataksīna-7 mRNS līmeņiem un mazāku nepareizi izliektā proteīna uzkrāšanos. Svarīgi, ka mēs arī pārbaudījām, vai ASO piegāde pēc redzes zuduma sākuma novērsīs turpmāku redzes pasliktināšanos. Mūsu rezultāti liecina, ka mūsu ārstēšana var apstāties un pat novērst aklumu.

Tā kā mēs varam veikt ģenētisko testēšanu personām, kurām ir risks saslimt ar SCA7 pirms slimības sākuma, pirms simptomu parādīšanās jābūt iespējai uzsākt terapiju ar cilvēkiem SCA7 pacientiem, lai novērstu jebkādus acu bojājumus. Turklāt panākumi SCA7 acu slimības ārstēšanā liecina, ka var izmantot arī tādas pašas ASO pieejas izmantošanu SCA7 smadzeņu deģenerācijas ārstēšanai.

Lai gan terapija, ko mēs izstrādājām, attiecas tikai uz SCA7 pacientiem, jēdziens par ASO lietošanu, lai mērķētu RNS, kas rada nepareizas olbaltumvielas biežāk sastopamās neirodeģeneratīvās slimībās, labi norisinās laboratorijās visā pasaulē, piedāvājot cerību pacientiem ar Huntingtona slimību un amyotrophic laterālo sklerozi, kas ir pazīstams arī kā Lou Gehrig slimība.

Ņemot vērā neseno panākumu ar ASO terapiju (Spinraza), kas ir ārstēšana pret muguras muskuļu atrofiju, kas sākas ar zīdaiņiem, mēs sagaidām, ka mēs varam turpināt klīniskos pētījumus ar SCA7 pacientiem, kad cilvēka specifiskā ataksīna-7 ASO zāles ir pilnveidotas un pierādītas esi piesardzīgs.

ASO un ar to saistīto terapiju parādīšanās liecina, ka medicīniskie pētījumi var radīt spēcīgas jaunas ārstēšanas metodes daudzām neirodeģeneratīvām slimībām nākamajā desmitgadē vai divās. Tā kā aplēses liecina, ka vairāk nekā 20 miljoni cilvēku tikai 2050. gadā cietīs no šīm slimībām ASV, šie centieni ir ļoti nepieciešami.

Šis raksts sākotnēji tika publicēts Albert La Spada sarunā. Lasiet oriģinālo rakstu šeit.